导语 T-DXd治疗进展后的可选治疗方案及对应的证据。 近年来，随着抗体药物偶联物（ADC）的出现，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局发生了重大变化。目前，已有两种HER2靶向ADC药物（T-DM1和T-DXd）进入HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践。基于CLEOPATRA研究，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准方案。而DESTINY-Breast03（DB03）研究的显著获益使得T-DXd取代T-DM1，成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗新标准。针对HER2阳性晚期乳腺癌≥3线的治疗推荐，由于T-DXd治疗失败后的临床数据相对有限，目前尚未形成共识。随着T-DXd在临床实践的广泛应用，其后续治疗策略的制定成为临床热点话题。 近期，ESMO乳腺癌指南主席Curigliano、DB03主要研究者Cortes和DESTINY-Breast09（DB09）主要研究者Tolaney等人在《ESMO Open》发表的一篇综述[1]，回顾介绍了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗现状，并讨论了如何应对T-DXd治疗后的耐药问题。据此，本文整理T-DXd经治患者后续治疗药物的相关证据和内容，以飨读者。 DB03研究：T-DXd治疗进展后抗HER2治疗仍然有效，PFS2达40.5个月 众所周知，DB03研究中T-DXd将二线治疗的PFS史无前例的提升到28.8个月，并且相比T-DM1组显著延长OS，两年OS率分别为77.4%和69.9%，降低死亡风险36%[2]。由于PFS的大幅度提升，获得OS的显著延长并不意外；与此同时，OS的显著延长也证实了PFS获益可以延续至患者的整个治疗过程，而不仅仅是二线治疗阶段。由此说明T-DXd组的患者在T-DXd治疗发生疾病进展后使用的后续治疗依然是有效的，否则这种在二线治疗的PFS获益会在后线治疗中被逐渐抵消，导致无法获得OS的显著延长。 图1. DESTINY-Breast03研究显示，T-DXd组相比T-DM1显著改善OS 为了回答T-DXd治疗进展后的后续治疗情况，DB03研究进行了PFS2的探索性分析，这为T-DXd经治患者的后续治疗及其有效性提供了直接参考证据[2]。在2022年SABCS大会和The Lancet发布的更新数据中，截止到2022年7月，T-DXd组中位随访28.4个月时，T-DXd组有182例患者停止接受试验方案的治疗，其中71.4%（n=130）的患者接受了后续治疗，接受后续治疗的患者中49%（n=64）接受了T-DM1治疗，33%（n=43）接受了曲妥单抗治疗，29%（n=38）接受了TKI治疗，32%（n=41）的患者接受了化疗等其他系统性治疗等。这些后续治疗方案中有一些是以联合治疗方式进行，可以看出T-DXd治疗进展后的治疗药物以T-DM1、TKI和曲妥珠单抗等抗HER2治疗为主。结果显示，T-DXd组的PFS2达40.5个月，这一结果提示T-DXd经治后继续使用抗HER2治疗是有效的治疗策略，T-DM1、单抗以及抗HER2 TKI均可作为治疗选择。 图2. DB03研究的PFS2显示，T-DXd治疗进展后抗HER2治疗仍然有效 T-DXd治疗进展的患者接受其他抗HER2治疗仍然有效的原因与T-DXd耐药机制有关。ADC药物的耐药机制比较复杂，目前认为可能和靶标表达水平变化、ADC药物递送过程和载药靶标变化等因素有关，如已有研究证实在SG治疗耐药的患者中，观察到有TROP２表达下降或TOP１突变。T-DXd治疗后HER2水平的变化可能是决定后续抗HER2治疗是否有效的关键。DAISY研究显示，在T-DXd治疗耐药的20例患者中，有65%的患者出现HER2 IHC评分下降，但下降的患者主要为HER2低表达（IHC1+或2+）的患者，HER2高表达（IHC3+）患者的HER2水平相对稳定[3]。 图3. DAISY研究显示，T-DXd治疗前后HER2高表达患者的HER2水平相对稳定 2023年ASCO大会中，一项回顾性研究对T-DXd治疗前后的临床HER2 IHC变化进行对比[4]，发现包括HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌和HER2阳性胃癌及结直肠癌患者中，T-DXd治疗后仍能通过IHC检测到HER2，32例HER2阳性乳腺癌患者在T-DXd经治后的中位IHC评分为2+。这一研究表明，T-DXd治疗没有明显改变患者的HER2表达水平，提示T-DXd治疗进展的患者仍然可能从抗HER2治疗中获益。 图4. 回顾性研究中T-DXd经治后患者的HER2表达水平变化 T-DM1用于T-DXd经治患者的后续治疗 EMILIA研究率先证实了T-DM1与既往标准二线治疗方案（Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨）的优势。与Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1组的中位PFS（9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65）和中位OS显著改善（29.9个月vs 25.9个月）[5,6]，并且具有良好的安全性。基于此，FDA于2013年2月22日批准T-DM1用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗。Ⅲ期TH3RESA研究则纳入了晚期疾病阶段接受过≥2种HER2靶向治疗方案后进展的患者，评估T-DM1对比医生选择治疗方案的疗效和安全性。结果显示，T-DM1组的中位PFS（6.2个月 vs 3.3个月，HR=0.528，P<0.0001）和中位OS（22.7个月 vs 15.8个月，HR=0.68，P=0.0007）均优于医师选择治疗方案组[7]。Ⅲb期KAMILLA研究进一步证实了T-DM1在既往接受过治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的显著疗效，398例基线脑转移患者的中位OS和中位PFS分别为18.9个月和5.5个月，同时没有发现新的安全性事件[8]。 2023年ASCO大会中公布的A3研究显示[9]，在HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中，当ADC2与ADC1具有相同靶标和载药时，交叉耐药发生率为100%；使用相同靶标但载药不同的ADC2进行序贯治疗时耐药发生率为66.7%。这一研究结果提示，序贯使用同一靶标的ADC药物可能克服载药相关的耐药。 图5. A3研究显示，序贯不同靶标或载药的ADC药物可克服前序ADC耐药 实际上临床研究数据也支持T-DXd和T-DM1序贯治疗的有效性。DESTINY-Breast01研究纳入的患者既往均接受过T-DM1治疗，结果显示，在既往中位治疗6线的患者中，T-DXd的ORR达到62%，中位PFS达到19.4个月，中位OS也达到29.1个月[10]。在TULIP研究中，SYD985组的患者87.6%接受过T-DM1治疗，其中位PFS相比对照组显著延长（7.0个月 vs 4.9个月，HR=0.64，95%CI 0.49-0.84，P=0.002)[11]。三种ADC药物均为HER2靶向药物，但载药各不相同：T-DXd的为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，SYD985为DNA损伤剂，而T-DM1的载药为微管蛋白抑制剂。上述研究表明，在T-DM1经治患者中换用携带另一种载药的ADC药物仍能取得显著获益。同样，DESTINY-Breast03研究的PFS2结果也支持T-DM1作为T-DXd经治患者的后续治疗方案。 TKI用于T-DXd经治患者的后续治疗 在抗HER2作用机制方面，单抗和TKI更加依赖于HER2信号通路的阻断，从而杀伤和抑制肿瘤生长。而ADC药物以HER2为靶点，抗肿瘤作用相对没有那么依赖信号通路，其作用主要来自载药释放后的细胞毒作用，如抗微管、DNA损伤等。同时，不同类型HER2靶向药物的耐药机制也不一样，TKI的耐药机制主要与HER2信号或下游信号通路激活有关；而ADC药物的耐药机制主要与ADC药物识别、递送和载药释放等过程相关。由于作用机制和耐药机制均存在差异，ADC药物和抗HER2 TKI存在序贯用药的可能性[12]。 图6. 不同类型HER2靶向药物的耐药机制 ADC药物的耐药机制主要与ADC药物识别、递送和载药释放等过程相关；TKI的耐药机制主要与HER2信号或下游信号通路激活有关 2023年ASCO大会中公布的两项真实世界研究为T-DXd治疗后序贯TKI治疗提供了循证依据。 一项法国多中心、回顾性研究探索了HER2阳性晚期乳腺癌在T-DXd经治后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC）疗效的真实世界数据[13]，共纳入101例HER2阳性晚期乳腺癌患者，既往中位治疗线数为4线，入组患者100%接受过T-DXd治疗，85％在T-DXd治疗后立即开始接受TTC治疗。随访11.6个月时，总人群的中位PFS为4.7个月，中位OS为13.4个月。T-DXd治疗后立即接受TTC方案的患者中位PFS为5.0个月，中位OS为13.4个月。 图7. T-DXd治疗后立即接受TTC方案的中位PFS和OS分别为5.0个月和13.4个月 另一项图卡替尼治疗晚期HER2阳性乳腺癌大型真实世界研究同样对T-DXd经治患者的疗效展开了探索[14]。纳入528例接受图卡替尼治疗的患者中，61例（12%）患者在T-DXd治疗后立即使用图卡替尼方案，中位治疗线数为4。在接受图卡替尼方案治疗前，T-DXd治疗的中位持续时间为53个月。T-DXd经治后接受图卡替尼治疗的患者的真实世界至下一次治疗时间（rwTTNT，PFS替代指标）为7.5个月，中位真实世界至停药时间（rwTTD）为7.3个月。在12个月时仍在接受图卡替尼治疗的T-DXd经治患者比例为40%。总体而言，该研究进一步证实了T-DXd经治患者使用抗HER2 TKI的有效性。 图8. 真实世界研究中，T-DXd经治患者使用图卡替尼方案的rwTTNT为7.5个月，rwTTD为7.3个月 也有一些研究证实包括吡咯替尼在内的TKI在T-DM1经治HER2阳性乳腺癌患者的疗效，这些研究结果共同表明吡咯替尼等TKI在ADC药物经治后的患者中依然有效。 在48例接受T-DM1治疗耐药的HER2阳性乳腺癌患者中，TKI作为二线或后线治疗方案。总人群及脑转移患者的中位PFS均为10.5个月，ORR和颅内ORR分别为17.4%和27.3%。后续使用吡咯替尼方案治疗的患者（n=16）中位PFS为13.3个月[15]，吡咯替尼的这一PFS数字与PHOEBE研究中吡咯替尼联合卡培他滨二线治疗时的12.5个月相当[16]，提示吡咯替尼方案也可作为ADC经治患者的治疗选择之一。 Ⅲ期NALA研究纳入了既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，奈拉替尼联合卡培他滨组中51.8%的患者接受过T-DM1，对照组中为56.7%。结果显示，奈拉替尼组相比对照组显著改善中位PFS（8.8个月 vs 6.6个月，HR=0.76，95%CI 0.63-0.93，P=0.0059），且对于脑转移具有更好的控制[17]。 HER2CLIMB研究入组的患者100%接受过T-DM1治疗，结果显示，在卡培他滨+曲妥珠单抗的基础上联合图卡替尼进一步改善中位OS（24.7个月 vs 19.2个月，HR=0.73，95%CI 0.59-0.90，P=0.004）和中位PFS（7.6个月 vs 4.9个月，HR=0.57，95%CI 0.47-0.70，P＜0.00001）[18]。 单抗用于T-DXd经治患者的后续治疗 SOPHIA研究则证实了马吉妥昔单抗联合化疗在T-DM1经治患者的疗效。该研究纳入了536例既往接受过两线及以上抗HER2治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，马吉妥昔单抗联合化疗组和曲妥珠单抗联合化疗组分别有91.0%和91.5%的患者既往使用过T-DM1。结果显示，马吉妥昔单抗组改善了中位PFS（5.8个月 vs 4.9个月，HR=0.76，95%CI 0.59-0.98，P=0.03），未能延长中位OS（21.6个月 vs 19.8个月，HR=0.95，95%CI 0.77-1.17，P=0.620），但CD16A-158FF亚组患者可以从马吉妥昔单抗治疗中取得OS获益（23.6个月 vs 19.2个月，HR=0.72，95%CI 0.52-1.00）[19]。 图9. SOPHIA研究中，CD16A-158FF亚组患者可以从马吉妥昔单抗治疗中取得OS获益 另外，根据曲妥珠单抗的使用经验，在疾病进展后的二线和三线治疗中阻断HER2仍能带来临床获益，延长患者的生存时间。因此，建议在T-DXd治疗失败后继续维持抗HER2治疗。在后线治疗中，蒽环类、艾立布林和长春瑞滨等被推荐为首选化疗方案。此外，由于缺乏常见耐药机制的数据，建议在T-DXd治疗失败后进行肿瘤再活检，从而更好地指导治疗决策，并在可能的情况下，推荐患者参与正在进行的临床试验，以寻求新的治疗选择。最后，参考帕妥珠单抗经治患者从T-DM1治疗中获益的真实世界研究，通过分析T-DXd治疗失败后采用上述方案的临床实践数据，更好地了解这些治疗方案的疗效，从而指导后续治疗决策[1]。 总结 近年来，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局经历了重大变革，ADC药物的出现对治疗策略产生了深远影响。目前，T-DXd已经成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗新标准，在这一治疗格局下，T-DXd治疗失败的后续决策成为临床医生探讨的热点话题。T-DXd经治患者继续使用抗HER2治疗的观点毋庸置疑，从最新的研究进展来看，T-DM1等载药不同的ADC药物、抗HER2 TKI以及马吉妥昔单抗均可作为T-DXd经治HER2阳性晚期乳腺癌患者的后续治疗方案。随着T-DXd在临床实践的广泛应用，期待更多真实世界数据进一步指导HER2阳性晚期乳腺癌患者的最佳治疗策略。 参考文献： [1] Antonarelli G, Corti C, Tarantino P, et al. Management of patients with HER2-positive metastatic breast cancer after tRAStuzumab deruxtecan failure. ESMO Open. 2023 Jul 17;8(4):101608. [2]Hurvitz S, Hegg R, Chung WP, et al. 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